Спадковий рак молочної залози та яєчників: огляд синдромів

Спадковий рак молочної залози та яєчників: огляд синдромів
Сучасні міжнародні рекомендації з позиції доказової медицини
Онкогенетика
Доказова медицина
Професор Михайло Медведєв
gynecology.com.ua
gynecology.com.ua
Вступ: Спадковий vs Спорадичний рак
Ключова концепція
Більшість випадків раку молочної залози та яєчників є спорадичними, а не спадковими. Проте значна частка пов'язана з патогенними варіантами генів-супресорів пухлин.
Основні гени високого ризику
BRCA1/BRCA2 — найпоширеніші
TP53 — синдром Лі-Фраумені
PTEN — синдром PTEN-гамартоми
STK11 — синдром Пейтца-Єгерса
CDH1 — спадковий дифузний рак шлунка
PALB2 — ген-партнер BRCA2
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024.
Глава 1
Гени високої пенетрантності
Патогенні варіанти в генах високої пенетрантності зумовлюють суттєво підвищений ризик розвитку раку молочної залози, яєчників та інших злоякісних пухлин. Розуміння цих синдромів є основою для клінічного ведення пацієнток.
Джерело: Overview of hereditary breast and ovarian cancer syndromes. UpToDate, 2026.
BRCA1 та BRCA2
15%
Сімейний рак МЗ
Частка випадків сімейного раку молочної залози, пов'язаних з BRCA1/2
72%
Ризик BRCA1
Кумулятивний ризик раку МЗ до 80 років для носіїв BRCA1
69%
Ризик BRCA2
Кумулятивний ризик раку МЗ до 80 років для носіїв BRCA2
44%
Рак яєчників BRCA1
Кумулятивний ризик раку яєчників до 80 років для носіїв BRCA1
Джерело: Kuchenbaecker KB et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA 2017; 317:2402.
Синдром Лі-Фраумені (TP53)
Характеристика синдрому
Синдром Лі-Фраумені (СЛФ) пов'язаний із зародковими патогенними варіантами гена TP53. Носії мають підвищений ризик розвитку множинних первинних пухлин у дитячому або молодому дорослому віці.
Асоційовані пухлини
Саркоми
Пухлини ЦНС
Лейкемії
Медулобластома
Рак надниркових залоз
Рак молочної залози
Джерело: Malkin D. Li-fraumeni syndrome. Genes Cancer 2011; 2:475.
Синдром Пейтца-Єгерса (STK11)
Ген
STK11 (також LKB1) — серин/треонінкіназа 11
Клінічні ознаки
Мукошкірна пігментація (~95% пацієнтів), гамартоматозні поліпи ШКТ
Онкологічні ризики
Рак ШКТ (товста кишка, шлунок, тонка кишка, підшлункова залоза), рак МЗ та яєчників
Особливість
Рак яєчників часто є стромальними пухлинами статевого тяжа (неепітеліального походження)
Джерело: Beggs AD et al. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut 2010; 59:975.
PTEN-гамартомний пухлинний синдром
Синдром Каудена
Основний прояв PTEN-гамартомного пухлинного синдрому (PHTS). Зумовлений зародковими патогенними варіантами гена PTEN.
Підвищені онкологічні ризики
Рак молочної залози
Рак ендометрія
Рак щитоподібної залози (особливо фолікулярний)
Можливо — рак яєчників
Джерело: Pilarski R et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst 2013; 105:1607.
CDH1: Спадковий дифузний рак шлунка
Спадковий дифузний рак шлунка (СДРШ) характеризується схильністю до дифузного, високоінвазивного раку шлунка (перснеподібноклітинна карцинома). Пов'язаний із зародковими патогенними варіантами гена CDH1 (кадгерин 1).
Зародкові мутації CDH1 також асоційовані з розвитком часточкового раку молочної залози у жінок.
Джерело: Fitzgerald RC et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines. J Med Genet 2010; 47:436.
Глава 2
PALB2: Ген-партнер BRCA2
PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) кодує білок, що взаємодіє з BRCA2. Взаємодія BRCA2-PALB2 є критичною для відповіді на пошкодження ДНК та супресії пухлин. PALB2 вважається геном високого ризику спадкового раку молочної залози.
Джерело: Rahman N et al. PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene. Nat Genet 2007; 39:165.
PALB2: Ризики раку молочної залози
53%
Довічний ризик
Кумулятивний ризик раку МЗ до 80 років для всіх носіїв PALB2
17%
До 50 років
Кумулятивний ризик раку МЗ до 50 років
33%
Без сімейного анамнезу
Абсолютний довічний ризик до 70 років без сімейного анамнезу раку МЗ
58%
З сімейним анамнезом
Ризик при наявності ≥2 родичів з раком МЗ
Джерело: Yang X et al. Cancer Risks Associated With Germline PALB2 Pathogenic Variants: An International Study of 524 Families. J Clin Oncol 2020; 38:674.
PALB2: Відносний ризик за віком
Відносний ризик раку молочної залози для носіїв патогенного варіанту PALB2 порівняно із загальною популяцією знижується з віком, але залишається клінічно значущим у всіх вікових групах.
Джерело: Antoniou AC et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med 2014; 371:497.
PALB2: Додаткові онкологічні ризики
Рак яєчників
Абсолютний ризик 3–5% — підвищений порівняно із загальною популяцією, але загалом низький
Рак підшлункової залози
Підвищений ризик 2–5%, хоча абсолютний ризик залишається невизначеним
Рак МЗ у чоловіків
Ризик ~0,9% для чоловіків, народжених у 1950–1959 рр. (потребує подальшого вивчення)
Анемія Фанконі
Біалельні мутації PALB2 (також відомий як FANCN) спричиняють анемію Фанконі
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024.
PALB2: Тактика ведення жінок
Скринінг молочної залози розпочинають у 30 років або за 5–10 років до наймолодшого діагнозу раку МЗ у родині. Гормональна хіміопрофілактика (тамоксифен, інгібітори ароматази) не має доведеної ефективності у носіїв PALB2, оскільки підвищений ризик стосується переважно ER-негативних пухлин.
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024.
Ризик-редукуючі операції: що це таке?
Ризик-редукуюча аднексектомія (rrBSO)
Двостороння сальпінгооофоректомія — хірургічне видалення обох яєчників та маткових труб. Мета — знизити ризик раку яєчників та маткових труб у носіїв патогенних варіантів (BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D). Знижує ризик раку яєчників на ~80%. Також знижує ризик раку молочної залози на ~50% у пременопаузальних жінок (за рахунок зниження рівня естрогенів). Рекомендований вік: BRCA1 — 35–40 р., BRCA2 — 40–45 р.
Ризик-редукуюча мастектомія (rrBM)
Профілактичне хірургічне видалення тканини молочної залози (зазвичай двостороннє). Мета — знизити ризик раку молочної залози у носіїв патогенних варіантів. Знижує ризик раку МЗ на ~90–95%. Може бути підшкірною (зі збереженням шкіри та соска) або тотальною. Рішення приймається індивідуально з урахуванням віку, сімейного анамнезу та побажань пацієнтки.
Обидві операції є профілактичними — вони проводяться у здорових носіїв патогенних варіантів з метою запобігання розвитку раку, а не його лікування.
Ризик-редукуючі операції: візуальне пояснення
Етапи rrBSO
Лапароскопічний доступ (мінімально інвазивний)
Видалення обох яєчників та маткових труб
Гістологічне дослідження препарату (виключення прихованого раку)
Замісна гормональна терапія за показаннями (до природного віку менопаузи)
Переваги та ризики
Переваги: зниження ризику раку яєчників на ~80%, зниження ризику раку МЗ на ~50% (пременопауза), зниження смертності від раку.
Ризики: хірургічна менопауза (припливи, остеопороз, серцево-судинні ризики), вплив на фертильність, психологічний аспект.
Синдром Лінча (MMR гени)
Асоційовані гени
MSH2, MLH1, MSH6, PMS2
EPCAM (ген молекули клітинної адгезії)
Також відомий як спадковий неполіпозний рак товстої кишки (СНПТК).
Онкологічні ризики
Рак товстої кишки
Рак ендометрія
Рак яєчників
Рак шлунка
Зв'язок з раком МЗ — дані суперечливі та неоднозначні.
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, 2024.
Глава 3
Гени помірної пенетрантності
Патогенні варіанти в генах помірної пенетрантності також підвищують ризик раку молочної залози та/або яєчників. Ці гени включені до розширених мультигенних панелей. Рішення щодо хіміопрофілактики та ризик-редукуючих операцій мають бути індивідуалізованими з урахуванням мутаційного статусу, особистого та сімейного анамнезу.
Джерело: Breast Cancer Association Consortium et al. Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women. N Engl J Med 2021; 384:428.
Гени помірної пенетрантності: Огляд
CHEK2
Помірний ризик раку МЗ (переважно ER-позитивний). Підвищений ризик раку простати, шлунка, нирок, лейкемії
ATM
~2-кратне підвищення ризику раку МЗ. Кумулятивний ризик 20–40%. Підвищений ризик раку підшлункової залози (5–10%)
BARD1
Ризик раку МЗ 17–30%, переважно ER-негативний. Немає чіткого зв'язку з раком яєчників
RAD51C / RAD51D
Підвищений ризик раку яєчників (≥5-кратний) та раку МЗ (17–30%), переважно ER-негативний
Джерело: Hu C et al. A Population-Based Study of Genes Previously Implicated in Breast Cancer. N Engl J Med 2021; 384:440.
CHEK2: Ризики та варіанти
Варіант 1100delC
Протеїн-усікаючий варіант. Підвищує ризик раку МЗ у 2–3 рази. Кумулятивний ризик: 37% до 70 років, 32% до 80 років. Переважно у білих американців та вихідців з Північної/Східної Європи.
Варіант I157T та інші місенс-варіанти
Нижчий ризик порівняно з 1100delC. Метааналіз: OR 1,58 (95% ДІ 1,42–1,75). Кумулятивний ризик до 80 років ~18%. Не асоційовані з іншими типами раку.
Носії CHEK2 1100delC мають значно вищий ризик другого первинного раку МЗ (HR 3,52, 95% ДІ 2,35–5,27).
Джерело: Bychkovsky BL et al. Differences in Cancer Phenotypes Among Frequent CHEK2 Variants. JAMA Oncol 2022; 8:1598.
CHEK2: Вплив полігенного ризику
Міжнародне дослідження понад 26 000 випадків раку МЗ показало, що полігенний ризик-скор суттєво модулює ризик у носіїв CHEK2 без сімейного анамнезу раку МЗ.
Джерело: Gao C et al. Risk of Breast Cancer Among Carriers of Pathogenic Variants in Breast Cancer Predisposition Genes Varies by Polygenic Risk Score. J Clin Oncol 2021; 39:2564.
CHEK2: Тактика ведення
01
Скринінг молочної залози
Щорічна мамографія з томосинтезом з 40 років; МРТ молочних залоз з 30–35 років (або на 5–10 років раніше наймолодшого діагнозу в родині)
02
Ризик-редукуюча мастектомія
Недостатній ризик для рутинної рекомендації. Може розглядатися при обтяженому сімейному анамнезі або інших факторах ризику (атипія, діагноз раку МЗ)
03
Хіміопрофілактика
Ендокринна терапія може бути доцільною, оскільки носії CHEK2 частіше розвивають ER-позитивний рак МЗ. Даних щодо ефективності саме в цій групі немає
04
Рак яєчників та простати
CHEK2 не підвищує суттєво ризик раку яєчників. Чоловікам — спільне прийняття рішень щодо скринінгу раку простати з 40 років
Джерело: Hanson H et al. Management of individuals with germline pathogenic/likely pathogenic variants in CHEK2. Genet Med 2023; 25:100870.
ATM: Ризики
Ризик раку молочної залози
Моноалельні носії мають ~2-кратний підвищений ризик раку МЗ. Кумулятивний довічний ризик: 20–40% (6% до 49 років). Переважно ER-позитивний рак (OR ~2,0–2,3 для ER+ vs ~1,0 для ER-).
Інші ризики
Рак підшлункової залози: 5–10%
Можливо — рак яєчників, простати, шлунка
Можливо — підвищений ризик ішемічної хвороби серця
~3% білих американців є гетерозиготами ATM.
Джерело: Thompson D et al. Cancer risks and mortality in heterozygous ATM mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2005; 97:813.
ATM: Тактика ведення
Скринінг МЗ
Щорічна мамографія з томосинтезом з 40 років; МРТ МЗ з 30–35 років. При варіанті c.7271T>G — МРТ з 25 років, мамографія з 30 років
Ризик-редукуюча мастектомія
Недостатній ризик для рутинної рекомендації. Може розглядатися при обтяженому анамнезі або інших факторах ризику
Рак яєчників
ATM суттєво не підвищує ризик раку яєчників. При сімейному анамнезі — обговорення rrBSO
Рак підшлункової залози та простати
При сімейному анамнезі раку підшлункової залози — скринінг. Чоловікам — скринінг раку простати з 40 років
Носіїв ATM, які потребують променевої терапії або хіміотерапії, лікують стандартними методами — гетерозиготи менш чутливі до іонізуючого випромінювання, ніж хворі на атаксію-телеангіектазію.
Джерело: Pal T et al. Management of individuals with heterozygous germline pathogenic variants in ATM. Genet Med 2025; 27:101243.
BARD1
Характеристика
BARD1 (BRCA1-асоційований RING-домен 1) задіяний у шляху FA-BRCA1/2. Патогенні варіанти є рідкісними.
Ризики та ведення
Ризик раку МЗ: 17–30%
Переважно ER-негативний рак (OR 2,5 для ER- vs 0,9 для ER+)
Немає чіткого зв'язку з раком яєчників
Щорічна мамографія з 40 років + МРТ МЗ
Ризик-редукуюча мастектомія — при обтяженому анамнезі
Джерело: Breast Cancer Association Consortium et al. Breast Cancer Risk Genes. N Engl J Med 2021; 384:428.
RAD51C та RAD51D: Паралоги RAD51
RAD51C та RAD51D задіяні у шляху FA-BRCA1/2. Носії мають підвищений ризик раку яєчників та раку молочної залози (переважно ER-негативного). Носії повинні бути поінформовані про репродуктивні наслідки, якщо партнер також є носієм подібного патогенного варіанту.
Джерело: Yang X et al. Ovarian and Breast Cancer Risks Associated With Pathogenic Variants in RAD51C and RAD51D. J Natl Cancer Inst 2020; 112:1242.
RAD51C / RAD51D: Кількісні ризики
17-30%
Ризик раку МЗ
Абсолютний ризик раку молочної залози для носіїв RAD51C/D
44-46%
При обтяженому анамнезі
Ризик раку МЗ при наявності ≥2 родичів першого ступеня з раком МЗ
11-13%
Ризик раку яєчників
Ризик тубо-оваріального раку до 80 років (RAD51C 11%, RAD51D 13%)
32-36%
Сімейний анамнез
Ризик раку яєчників при наявності ≥2 родичів першого ступеня з тубо-оваріальним раком
Джерело: Yang X et al. Ovarian and Breast Cancer Risks Associated With Pathogenic Variants in RAD51C and RAD51D. J Natl Cancer Inst 2020; 112:1242.
RAD51C / RAD51D: Тактика ведення
Доказів для рутинної рекомендації ризик-редукуючої мастектомії недостатньо. Жінок інформують, що оральні контрацептиви можуть знижувати ризик раку яєчників (за аналогією з носіями BRCA1/2), хоча прямих даних для цієї групи немає.
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024.
NF1: Нейрофіброматоз 1 типу
Клінічні прояви NF1
Плями кольору «кава з молоком»
Пахвове/пахвинне веснянкування
Периферичні нейрофіброми
Гліоми зорового шляху
Саркоми м'яких тканин
Ризик раку молочної залози
Жінки з NF1 мають підвищений ризик раннього раку МЗ (переважно 30–40 років). Після 50 років підвищеного ризику немає. Довічний ризик раку МЗ: 20–40%. Загальний довічний ризик раку при NF1: ~60%.
Скринінг: щорічна мамографія з 30 років; МРТ МЗ з 30 до 50 років.
Джерело: Sharif S et al. Women with neurofibromatosis 1 are at a moderately increased risk of developing breast cancer. J Med Genet 2007; 44:481.
BRIP1: Ризики та ведення
Ризики
BRIP1 (BRCA-взаємодіючий білок 1) — ген репарації ДНК. Патогенні варіанти виявлені у 1,4% жінок з раком яєчників. Відносний ризик раку яєчників: RR 11,2. Кумулятивний ризик до 80 років: 5–15%. Зв'язок з раком МЗ — суперечливий, більшість великих досліджень не підтверджують підвищеного ризику.
Ведення
rrBSO у 45–50 років (рекомендації NCCN)
Оральні контрацептиви можуть знижувати ризик раку яєчників
Ризик раку МЗ оцінюється на основі особистого та сімейного анамнезу
Джерело: Ramus SJ et al. Germline Mutations in the BRIP1, BARD1, PALB2, and NBN Genes in Women With Ovarian Cancer. J Natl Cancer Inst 2015; 107.
Глава 4
Гени, що раніше вважалися пов'язаними з раком МЗ
BRIP1
Раніше вважався геном ризику раку МЗ. Великі сучасні дослідження не підтвердили підвищеного ризику раку МЗ. Сильніший зв'язок з раком яєчників.
MUTYH
Ген репарації ДНК. Великі дослідження не виявили підвищеного ризику раку МЗ у гетерозигот. Гомозиготні/біалельні носії — підвищений ризик колоректального поліпозу та раку.
NBN
Кодує білок нібрин (репарація ДНК). Великі популяційні дослідження не виявили підвищеного ризику раку МЗ. Рання мамографія не рекомендована, якщо сімейний анамнез не вказує на підвищений ризик.
Джерело: Hu C et al. A Population-Based Study of Genes Previously Implicated in Breast Cancer. N Engl J Med 2021; 384:440.
Глава 5
Ризики раку у носіїв BRCA1/2
Патогенні варіанти BRCA1/2 зумовлюють аутосомно-домінантний тип успадкування з різко підвищеною схильністю до раку молочної залози та яєчників, особливо з раннім початком. Також підвищений ризик пухлин фаллопієвих труб, простати, чоловічої молочної залози та підшлункової залози.
Джерело: Couch FJ et al. Two decades after BRCA: setting paradigms in personalized cancer care and prevention. Science 2014; 343:1466.
Поширеність BRCA1/2: Етнічні особливості
Ашкеназькі євреї
~1 з 40 осіб (2,5%) несе одну з трьох засновницьких мутацій (185delAG, 5382insC у BRCA1; 6174delT у BRCA2). Це становить ~90% мутацій BRCA1/2 у цій групі.
Загальна популяція США
Ймовірність мати будь-який патогенний варіант BRCA1/2: ~1 з 400 осіб.
Ісландія
Засновницька мутація BRCA2 (999del5): ~8% випадків раку МЗ у жінок, ~40% — у чоловіків, ~6% — раку яєчників.
Французькі канадці
≥3 мутації BRCA1 та ≥3 мутації BRCA2 становлять 75–85% мутацій у цій популяції.
Джерело: Cancer risks in BRCA1/2 carriers. UpToDate, 2026.
Первинний рак МЗ та яєчників у носіїв BRCA1/2
Кумулятивні ризики раку до 80 років для носіїв BRCA1/2. Ризик раку МЗ загалом дещо вищий при BRCA1, а носії BRCA1 мають більш ранній початок захворювання (середній вік діагнозу 43 vs 47 років при BRCA2).
Джерело: Kuchenbaecker KB et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA 2017; 317:2402.
Контралатеральний рак МЗ у носіїв BRCA1/2
Пацієнтки з патогенними мутаціями BRCA мають високий ризик контралатерального раку МЗ. 20-річний кумулятивний ризик: 40% для BRCA1 та 26% для BRCA2.
Джерело: Yadav S et al. Contralateral Breast Cancer Risk Among Carriers of Germline Pathogenic Variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2. J Clin Oncol 2023; 41:1703.
Рак МЗ у чоловіків — носіїв BRCA1/2
BRCA2
Ризик раку МЗ у чоловіків: 1,8–7,1% до 70 років. Медіана віку діагнозу: 64 роки (діапазон 24–87).
BRCA1
Ризик раку МЗ у чоловіків: 0,2–1,2% до 70 років. Для порівняння: загальнопопуляційний ризик ~0,1%.
Джерело: Tai YC et al. Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1811.
Інші онкологічні ризики при BRCA1/2
Рак підшлункової залози
BRCA1: 1–3% до 80 років. BRCA2: 2–5% до 80 років. Медіана віку діагнозу: 59–68 років.
Рак простати
BRCA2: 5–9-кратне підвищення ризику (~30%). BRCA1: менш чіткий зв'язок (~9% до 65 років в одному дослідженні). Рак простати у носіїв BRCA1/2 більш агресивний.
Рак фаллопієвих труб
Ризик ~0,6% (загальнопопуляційний 0,2%). ≥50% серозних раків у носіїв BRCA1/2 мають дистальне трубне походження.
Рак ендометрія
Невелике підвищення ризику (SIR 1,91 для BRCA1). Абсолютний ризик до 75 років: ~3%. Частково пов'язаний з прийомом тамоксифену.
Джерело: Li S et al. Cancer Risks Associated With BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants. J Clin Oncol 2022; 40:1529.
Глава 6
Ведення жінок — носіїв BRCA1/2 без раку
Для жінок без особистого анамнезу раку, у яких виявлено патогенний варіант BRCA1/2, національні рекомендації передбачають ризик-редукуючу двосторонню сальпінгооофоректомію (rrBSO) у віці 35–40 років (BRCA1) або 40–45 років (BRCA2). Також рекомендується інтенсивний скринінг молочної залози та обговорення хірургічних і гормональних методів зниження ризику.
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 2.2026.
Скринінг раку МЗ у носіїв BRCA1/2
1
З 25 років
Щорічне МРТ молочних залоз (або раніше — залежно від наймолодшого віку діагнозу в родині)
2
З 30 років
Мамографія з томосинтезом (або індивідуалізовано при ранньому початку в родині). МРТ та мамографія можуть чергуватися з інтервалом 6 місяців
3
Кожні 6–12 міс
Клінічне обстеження молочних залоз, починаючи з 25 років. Самообстеження — регулярно
МРТ підвищує виявлення раку МЗ та збільшує частку діагнозів на ранніх стадіях. Комбінація МРТ + мамографія є більш чутливою та специфічною, ніж кожен метод окремо.
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 2.2026.
Ризик-редукуюча мастектомія у носіїв BRCA1/2
90%
Зниження ризику
Профілактична двостороння мастектомія знижує захворюваність на рак МЗ на ≥90%
1/5
Смертність від раку МЗ
Носії, які перенесли операцію, мали ~1/5 шансів померти від раку МЗ порівняно з тими, хто не оперувався (OR 0,19)
0,15%
Річна захворюваність
Після мастектомії vs 2,4% у групі спостереження (проспективне когортне дослідження)
Рішення про мастектомію базується на особистих уподобаннях пацієнтки, оскільки ефективний скринінг є доступним. Ніпеле-ареолозберігаюча мастектомія забезпечує кращий косметичний результат при низькому ризику рецидиву.
Джерело: Tung NM et al. Management of Hereditary Breast Cancer: ASCO, ASTRO, and SSO Guideline. J Clin Oncol 2020; 38:2080.
Двостороння сальпінгооофоректомія (rrBSO)
Терміни проведення
BRCA1: до 35–40 років
BRCA2: до 40–45 років
Ранній сімейний анамнез раку яєчників — раніше
Ефективність rrBSO
Зниження ризику раку яєчників на 80% (RR 0,19)
Зниження загальної смертності на 68% (RR 0,32)
Можливе зниження ризику раку МЗ (особливо у носіїв BRCA2 до 50 років)
Залишковий ризик перитонеального раку: ~4,3% через 20 років
Джерело: Domchek SM et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 2010; 304:967.
Гормональна терапія після rrBSO
Жінки, які перенесли rrBSO у рекомендованому віці, матимуть хірургічно індуковану менопаузу. Естрогенна монотерапія є розумним варіантом для молодих носіїв (≤45 років), особливо після ризик-редукуючої мастектомії. Дані свідчать, що ГТ не підвищує ризик раку МЗ у носіїв BRCA1/2 ≤45 років. Для жінок старше 45 років — дані суперечливі.
Естрогенна монотерапія асоційована з нижчим ризиком раку МЗ (HR 0,37), ніж комбінована естроген-прогестагенна терапія (HR 0,94 — без значущого ефекту).
Джерело: Kotsopoulos J et al. Hormone Replacement Therapy After Oophorectomy and Breast Cancer Risk Among BRCA1 Mutation Carriers. JAMA Oncol 2016; 2:1296.
Хіміопрофілактика раку МЗ у носіїв BRCA1/2
BRCA2 носії
Пропонуємо тамоксифен або інгібітори ароматази для зниження ризику. Тамоксифен знизив ризик раку МЗ на 62% у носіїв BRCA2 (RR 0,38) у дослідженні NSABP P-1.
BRCA1 носії
Зазвичай не рекомендуємо ендокринні агенти, оскільки пухлини BRCA1 частіше ER-негативні. Деякі носії можуть обрати цей варіант при сімейному анамнезі ER+ раку.
Джерело: King MC et al. Tamoxifen and breast-cancer incidence in women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. JAMA 2001; 286:2251.
Оральні контрацептиви та ризик раку яєчників
Прийом оральних контрацептивів асоційований зі зниженням ризику раку яєчників у носіїв BRCA1/2. Захисний ефект зберігається понад 15 років після відміни. Метааналіз 18 досліджень: RR 0,50 (95% ДІ 0,33–0,75).
Джерело: Friebel TM et al. Modifiers of cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2014; 106:dju091.
Скринінг раку яєчників у носіїв BRCA1/2
Для тих, хто не пройшов rrBSO
Можна розглянути скринінг: трансвагінальне УЗД (1–10 день циклу) + CA-125 (після 5-го дня циклу) кожні 6 місяців, починаючи з 30 років або за 5–10 років до найранішого діагнозу раку яєчників у родині.
Обмеження скринінгу
Рекомендації NCCN не рекомендують скринінг раку яєчників, крім як у рамках передопераційного планування rrBSO. Дані щодо зниження смертності обмежені. Алгоритм ROCA може підвищити виявлення раннього раку яєчників, але вплив на виживаність не встановлений.
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 2.2026.
Ведення чоловіків — носіїв BRCA1/2
01
Самообстеження молочних залоз
Щомісячно, починаючи з 35 років
02
Клінічне обстеження МЗ
Щорічно, починаючи з 35 років
03
Мамографія
Щорічно, особливо для носіїв BRCA2, з 50 років або за 10 років до найранішого відомого раку МЗ у чоловіків у родині
04
Скринінг раку простати
ПСА щорічно з 40 років для носіїв BRCA2 (і розглянути для BRCA1). Базова МРТ простати до 50 років або раніше залежно від сімейного анамнезу
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 2.2026.
Репродуктивне консультування носіїв BRCA1/2
Аутосомно-домінантне успадкування
50% ймовірність передачі патогенного варіанту дітям. Консультування включає пренатальну діагностику та допоміжну репродукцію.
Преімплантаційне генетичне тестування
Аналіз ембріонів (отриманих шляхом ЕКЗ) перед перенесенням у матку. Носії BRCA2, чий партнер також може бути носієм, ризикують мати нащадків з біалельними мутаціями (синдром Фанконі + рак мозку + рак МЗ).
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 2.2026.
Глава 7
Генетичне тестування: Критерії відбору
Приблизно 6% раку молочної залози та 20% раку яєчників зумовлені патогенними варіантами BRCA1/2. Одне дослідження серед 414 830 учасників США виявило, що ~5% несуть патогенний або ймовірно патогенний варіант у гені схильності до раку, а ~0,6% — у BRCA1/2.
Джерело: Bedrosian I et al. Germline Testing in Patients With Breast Cancer: ASCO-Society of Surgical Oncology Guideline. J Clin Oncol 2024; 42:584.
Ключові критерії для генетичного тестування (NCCN)
Рак молочної залози
Діагностований у ≤65 років (ASCO); потрійно-негативний; у чоловіка; у особи ашкеназького єврейського походження; множинні первинні пухлини МЗ; обтяжений сімейний анамнез
Гінекологічні пухлини
Епітеліальний рак яєчників, фаллопієвих труб або первинний перитонеальний рак — будь-який вік
Інші пухлини
Екзокринний рак підшлункової залози; метастатичний або високого ризику рак простати; рак простати у будь-якому віці при ашкеназькому єврейському походженні
Каскадне тестування
Родичі осіб з виявленим патогенним варіантом у гені з високою або помірною пенетрантністю (CHEK2, ATM та ін.) — чоловіки та жінки
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 2.2026.
Вибір методу генетичного тестування
1
Мультигенна панель
Рекомендована для більшості пацієнтів. Включає BRCA1/2, PALB2, CDH1, PTEN, TP53, ATM, CHEK2, STK11, гени синдрому Лінча та ін.
2
Переваги панельного тестування
4–7% пацієнток з класичними ознаками BRCA1/2-асоційованого раку мають мутацію в іншому гені. Виявляє носіїв, які не відповідають критеріям для конкретного синдрому
3
Обмеження
Вищий рівень варіантів невизначеного значення (VUS). Деякі гени мають попередні докази — ризики та тактика ведення не встановлені
Джерело: Genetic testing and management of individuals at risk of hereditary breast and ovarian cancer syndromes. UpToDate, 2025.
Варіанти невизначеного значення (VUS)
Що таке VUS?
Зміна гена, клінічне значення якої незрозуміле — невідомо, чи є вона патогенним варіантом, доброякісним поліморфізмом або варіантом з проміжним ризиком.
Клінічні рекомендації
Пацієнтів з VUS не слід консультувати як носіїв патогенного варіанту
Ведення базується на особистому та сімейному анамнезі
Більшість VUS з часом перекласифікуються як доброякісні
Провайдери мають відстежувати перекласифікації та інформувати пацієнтів
Реєстр PROMPT — для участі у дослідженнях
Джерело: Eggington JM et al. A comprehensive laboratory-based program for classification of variants of uncertain significance in hereditary cancer genes. Clin Genet 2014; 86:229.
Моделі оцінки ризику
Tyrer-Cuzick (IBIS)
Найпоширеніша модель для оцінки ризику раку МЗ у жінок без раку. Враховує сімейний анамнез. Доступна онлайн.
BRCAPRO / BOADICEA (CanRisk)
Оцінює ймовірність носійства мутації та ризики раку МЗ і яєчників на основі сімейного анамнезу. CanRisk враховує внесок кількох генів та негенетичних факторів.
BCRAT (Gail model)
Враховує сімейний анамнез першого ступеня та інші фактори. Не рекомендується для виявлення кандидатів на генетичне тестування через недостатнє охоплення сімейного анамнезу.
Джерело: Genetic testing and management of individuals at risk of hereditary breast and ovarian cancer syndromes. UpToDate, 2025.
Передтестове генетичне консультування
Консультування може проводитися очно, по телефону або через телемедицину. Два великих рандомізованих дослідження показали, що телефонне та очне консультування є рівноефективними. Психологічні дослідження не виявили значущих ризиків психологічної дисфункції у тих, хто проходить тестування.
Джерело: Schwartz MD et al. Randomized noninferiority trial of telephone versus in-person genetic counseling for hereditary breast and ovarian cancer. J Clin Oncol 2014; 32:618.
Підходи до ведення при негативних результатах
Справжньо-негативний результат
Виключено патогенний варіант, виявлений у родича. Ризик раку МЗ та яєчників — як у загальній популяції або дещо вищий. Може модифікуватися іншими факторами ризику.
Неінформативний негативний результат
Патогенний варіант не виявлено, але в родині немає відомого варіанту. Можливі причини: варіант у нетестованому гені, комбінація SNP, спорадичний рак. Ведення — на основі особистого та сімейного анамнезу.
Ризик ≥20% за моделями
Жінки з довічним ризиком раку МЗ ≥20% (за моделями) — кандидати на скринінг МРТ + мамографія, незалежно від результатів генетичного тестування.
Джерело: Genetic testing and management of individuals at risk of hereditary breast and ovarian cancer syndromes. UpToDate, 2025.
Глава 8
Порівняльна таблиця генів та ризиків
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024; Tung N et al. Counselling framework for moderate-penetrance cancer-susceptibility mutations. Nat Rev Clin Oncol 2016; 13:581.
Порівняльна таблиця: Тактика ведення
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024.
Рекомендації щодо rrBSO
Терміни rrBSO можуть бути скориговані у бік зменшення при ранньому сімейному анамнезі раку яєчників. Після rrBSO жінки залишаються під ризиком перитонеального раку (~4,3% через 20 років у носіїв BRCA1/2).
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024.
Скринінг раку підшлункової залози та меланоми
Рак підшлункової залози
Підхід до скринінгу у носіїв BRCA1/2 та ATM при сімейному анамнезі раку підшлункової залози — відповідно до окремих рекомендацій. Носії BRCA2 та ATM мають підвищений ризик (2–10%).
Меланома
Специфічних рекомендацій немає. Консультуємо носіїв щодо мінімізації УФ-опромінення та рекомендуємо щорічний огляд шкіри всього тіла. Носіям BRCA2 — інформування офтальмолога про підвищений ризик увеальної меланоми.
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 2.2026.
Модифікуючі фактори способу життя у носіїв BRCA1/2
Вік першого пологу
Пізній вік першого пологу може бути захисним для носіїв BRCA1. Більша кількість доношених вагітностей знижує ризик раку МЗ у носіїв BRCA1.
Грудне вигодовування
Може знижувати ризик раку МЗ та яєчників у носіїв BRCA1.
Фізична активність
≥10,75 МЕТ/тиждень асоційовано зі зниженням ризику раку МЗ на 20% у жінок з підвищеним генетичним ризиком.
Куріння та ОК
Куріння може підвищувати ризик раку МЗ у носіїв BRCA2. Оральні контрацептиви — теоретично підвищують ризик раку МЗ, але знижують ризик раку яєчників.
Джерело: Friebel TM et al. Modifiers of cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2014; 106:dju091.
Полігенні ризик-скори (PRS) у носіїв генів схильності
PRS можуть суттєво модулювати ризик раку МЗ у носіїв патогенних варіантів. Наприклад, кумулятивний ризик раку МЗ у носіїв BRCA1 варіює від 56% (10-й перцентиль PRS) до 75% (90-й перцентиль PRS) до 80 років. Понад третини носіїв CHEK2 та ~50% носіїв ATM мають довічний ризик нижче 20% при врахуванні PRS.
NCCN рекомендує використання PRS виключно в рамках клінічних досліджень. Клінічна валідність, особливо для не-європейських популяцій, потребує подальшого вивчення.
Джерело: Gao C et al. Risk of Breast Cancer Among Carriers of Pathogenic Variants in Breast Cancer Predisposition Genes Varies by Polygenic Risk Score. J Clin Oncol 2021; 39:2564.
Тестування дітей та молодих дорослих
Загальна позиція
Тестування неповнолітніх не рекомендується рутинно. Може розглядатися в окремих випадках для старших підлітків, коли тестування забезпечить психологічне полегшення або вплине на планування.
Дані досліджень
Велике дослідження понад 47 000 осіб з >3000 родин BRCA1/2 показало: єдиний значущо підвищений ризик — рак МЗ у віці 20–29 років. Підвищеного ризику дитячих, підліткових або інших пухлин молодих дорослих не виявлено. Рутинне тестування дітей/підлітків не обґрунтоване лише на підставі носійства в родині.
Джерело: Cancer risks in BRCA1/2 carriers. UpToDate, 2026.
Прямі споживчі генетичні тести (DTC)
Що дозволено
FDA авторизувала 23andMe для звітування про 3 засновницькі мутації BRCA1/2 (2018) та 41 додатковий варіант (2023). Передтестове консультування не обов'язкове.
Обмеження
До 2023 р. >90% мутацій у генах ризику раку пропускалися у осіб не ашкеназького єврейського походження. Позитивний результат DTC потребує підтвердження в клінічній лабораторії. Інтерпретація «сирих» генотипових даних третіми сторонами дає високий рівень хибнопозитивних результатів.
Джерело: Tandy-Connor S et al. False-positive results released by direct-to-consumer genetic tests. Genet Med 2018; 20:1515.
Тестування ашкеназьких євреїв
Популяційний скринінг
Тестування на основі сімейного анамнезу може пропустити до 50% носіїв серед ашкеназьких євреїв. Рандомізоване дослідження у Великій Британії виявило на 56% більше носіїв BRCA1/2 при популяційному скринінгу порівняно зі скринінгом на основі сімейного анамнезу.
Наша позиція
Пропонуємо тестування BRCA1/2 та мультигенну панель навіть особам ашкеназького єврейського походження без особистого або сімейного анамнезу раку, оскільки засновницькі та незасновницькі мутації виявлені також в інших генах (CHEK2, MSH2 та ін.).
Джерело: Manchanda R et al. Population testing for cancer predisposing BRCA1/BRCA2 mutations in the Ashkenazi-Jewish community. J Natl Cancer Inst 2015; 107:379.
Соматичне тестування пухлин та зародкові мутації
Майже третина пацієнтів із секвенуванням ДНК пухлини мають зародковий патогенний варіант. Мікросателітна нестабільність або дефіцит репарації невідповідностей асоційовані з синдромом Лінча незалежно від типу первинної пухлини. Підтверджувальне зародкове тестування є важливим для пацієнтів з такими результатами.
Джерело: Mandelker D et al. Mutation Detection in Patients With Advanced Cancer by Universal Sequencing. JAMA 2017; 318:825.
Ведення при негативному результаті тестування та сімейному анамнезі раку яєчників
Оральні контрацептиви
Консультуємо щодо можливого зниження ризику раку яєчників при тривалому прийомі ОК у пременопаузальних жінок, незалежно від сімейного анамнезу
rrBSO при гістеректомії
Жінкам з підвищеним ризиком раку яєчників, особливо в постменопаузі, які проходять гістеректомію з доброякісних причин, може бути запропонована rrBSO
Скринінг раку яєчників
Консультуємо щодо обмеженої ефективності CA-125 та трансвагінального УЗД — цей підхід загалом не рекомендується
Жінки з одним родичем першого ступеня з раком яєчників мають ~5% ризик, з одним родичем другого ступеня — ~3,5%, з двома ураженими родичами — ~7%.
Джерело: Genetic testing and management of individuals at risk of hereditary breast and ovarian cancer syndromes. UpToDate, 2025.
Резюме: Гени високої пенетрантності
Джерело: Overview of hereditary breast and ovarian cancer syndromes. UpToDate, 2026; NCCN Guidelines, version 3.2024.
Резюме: Гени помірної пенетрантності
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024.
Ключові рекомендації: Скринінг молочної залози
BRCA1/2, PALB2
МРТ МЗ з 25–30 р. + мамографія з 30 р. щорічно. Чергування кожні 6 міс.
CHEK2, ATM
Мамографія з 40 р. + МРТ МЗ з 30–35 р. Початок — на 5–10 р. раніше наймолодшого діагнозу в родині, але не пізніше 30–35 р.
BARD1, RAD51C/D
Мамографія + МРТ МЗ з 40 р. (або раніше залежно від сімейного анамнезу)
NF1
Мамографія з 30 р. + МРТ МЗ з 30 до 50 р.
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024.
Ключові рекомендації: Зниження ризику раку яєчників
1
2
3
1
BRCA1: rrBSO у 35–40 р.
Зниження ризику раку яєчників на 80%, загальної смертності на 68%
2
BRCA2: rrBSO у 40–45 р.
Носії BRCA2 розвивають рак яєчників на 8–10 р. пізніше, ніж носії BRCA1
3
PALB2, RAD51C/D, BRIP1: rrBSO у 45–50 р.
Рекомендується відповідно до рекомендацій NCCN (Grade 2B для RAD51C/D та BRIP1)
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024.
Практичний алгоритм: Хто потребує генетичного тестування?
Мультигенне панельне тестування є стандартом для більшості пацієнтів. Каскадне тестування родичів є критично важливим після виявлення патогенного варіанту в пробанді.
Джерело: Bedrosian I et al. Germline Testing in Patients With Breast Cancer: ASCO-SSO Guideline. J Clin Oncol 2024; 42:584.
Реєстр PROMPT та участь у дослідженнях
Що таке PROMPT?
Prospective Registry of Multiplex Testing — онлайн-реєстр для пацієнтів з позитивними результатами або VUS при мультигенному тестуванні. Спільна ініціатива академічних установ та комерційних лабораторій США.
Мета реєстру
Вивчення та перекласифікація VUS
Краще розуміння ризиків рідкісних генів
Розробка рекомендацій щодо ведення
Участь родичів у каскадному тестуванні
Джерело: Prospective Registry Of MultiPlex Testing (PROMPT). promptstudy.info. Accessed August 2024.
Захист від генетичної дискримінації
Страх генетичної дискримінації є поширеною причиною відмови від тестування. У США федеральні та державні закони забезпечують широкий захист від генетичної дискримінації. Більшість страхових компаній покривають ≥90% вартості тестування BRCA1/2 або мультигенних панелей у відповідних кандидатів. Для пацієнтів без страховки існують програми фінансової допомоги від лабораторій.
Джерело: Genetic testing and management of individuals at risk of hereditary breast and ovarian cancer syndromes. UpToDate, 2025.
Висновки та клінічні рекомендації
1
Мультигенне панельне тестування
Є стандартом для більшості пацієнтів з показаннями до генетичного тестування. Включає гени високої та помірної пенетрантності.
2
Індивідуалізований підхід
Рішення щодо скринінгу, хіміопрофілактики та ризик-редукуючих операцій мають враховувати конкретний ген, особистий та сімейний анамнез, вік та уподобання пацієнтки.
3
Каскадне тестування
Після виявлення патогенного варіанту — обов'язкове тестування родичів (чоловіків та жінок) для генів з високою та помірною пенетрантністю.
4
Мультидисциплінарна команда
Оптимальне ведення потребує співпраці генетичних консультантів, онкологів, гінекологів-онкологів та хірургів.
Джерело: NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024; Overview of hereditary breast and ovarian cancer syndromes. UpToDate, 2026.
Дякую за увагу!
Професор Михайло Медведєв
Платформа для безперервної медичної освіти в галузі гінекології та акушерства
gynecology.com.ua
Основні джерела:
1. NCCN Guidelines. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, version 3.2024 та version 2.2026.
2. Overview of hereditary breast and ovarian cancer syndromes. UpToDate, 2026.
3. Cancer risks in BRCA1/2 carriers. UpToDate, 2026.
4. Genetic testing and management of individuals at risk of hereditary breast and ovarian cancer syndromes. UpToDate, 2025.
5. Kuchenbaecker KB et al. JAMA 2017; 317:2402. | Yang X et al. J Clin Oncol 2020; 38:674.
6. Bedrosian I et al. J Clin Oncol 2024; 42:584. | Tung NM et al. J Clin Oncol 2020; 38:2080.